期刊简介
《山西医药杂志》是山西省创刊最早的综合医学期刊，有近四十年的历史，具有载文量大、信息面广、内容丰富、印刷质量上乘的特点，是全国中文核心期刊之一，在省内多次被评为优秀期刊和一级期刊。《山西医药杂志》的前身为《山西医学杂志》，创刊于1957年6月，由中华医学会山西分会主办，山西医学杂志社出版发行。该刊为综合性医学期刊，16开，64页，全国公开发行。总编邵象伊，副总编3人，常务编辑4人。1966年9月《山西医学杂志》停刊，10年间，编辑出版10卷38期。1972年，恢复《山西医学杂志》并更名为《山西医药》，以内部期刊赠送全省各级医疗卫生单位。1974年2月，《山西医药》更名为《山西医药杂志》，继续以内部刊物向全省各地发送。1976年10，《山西医药杂志》（双月刊）向全国公开发行，发行量达到1万多册。1984年《山西医药杂志》从山西卫生报刊编辑部独立，定编5人/1985年，该刊增设胶印插页，主要文章附中、英文摘要，质量明星提高。1989年《山西医药杂志》被评为山廿省优秀科技期刊，同日本东洋医学社建立互换关系，发行量每期突破2万册，居国内省级医学期刊之首。《山西医药杂志》现为双月刊，大16开，88页，期定价为3.50元，双月15日出版，国内外公开发行，国际标准刊号 ISSN 0253-9926 中国标准刊号CN14-1108/R 邮发代号22-38 编辑部地址：山西省太原市华门23号 邮编030013。本刊由中华医学会山西分会主办，山西省卫生厅主管，现任社长兼总编：董海原，主要读者对象为各级医疗卫生技术人员和医学院校师生。多年年，《山西医药杂志》在“党的路线方针政策指引下，坚持普及与提高相结合，侧重普及；坚持理论与实用相结合，注重实用；坚持百花齐放，百家争鸣，立足山西，面向全国，为山西能源重化工基地建设股务，为全国股务”的办宗旨引导下，为宣传和政府的科技方针政策，传递医学信息，开展学术交流，促进医学科技成果转化为生产力做出了一定的贡献。《山西医药杂志》1992年9月被《中文核心期刊要目总览》列为综合性医药、卫生类核心期刊（第32位）；1989年被评为山西省优秀期刊；1990年获优秀期刊提名奖；1992、1993年被评为山西省一级期刊；1995-2002年连续被评为山西省一级期刊；1998年被共青力省委、山西省卫生厅授予“青年文明号”称号；1999年获山西省第二届书刊装帧艺术作品三等奖。2002年获国家级“青年文明号”。
Nature子刊丨从肿瘤治疗中走来的精准细胞治疗会是自身免疫性疾病的救世主吗？
时间：2024-02-07 22:43:37
前言
尽管风湿免疫疾病的治疗在过去的一个世纪里取得了显著进展，但目前的治疗方法仍然不能永久治愈该类疾病，且作用机制不够精确，可能会增加感染的发生风险。2023年，此类疾病的治疗迎来的重大进展有望改善现有治疗的局限性。本文重点介绍三种主要的新兴疗法，即嵌合抗原受体(CAR) T细胞广泛靶向B细胞、精准细胞疗法选择性靶向自身反应性B细胞以及单克隆抗体和双特异性抗体靶向自身反应性T细胞。
注：自身反应性B细胞和T细胞可以在自身免疫性疾病中驱动组织损伤，但仅占总B细胞 和T细胞群体的一小部分。
a：靶向B细胞谱系特异性抗原(如CD19)的嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor，CAR)T细胞可以广泛清除B细胞区室，CAR-T疗法可以缓解各种与B细胞相关的自身免疫疾病。
b：精准细胞疗法选择性靶向自身反应性B细胞可以去除在自身免疫性疾病中关键的自身反应性B细胞，同时保留正常B细胞，从而降低不良事件的发生风险。
c：靶向自身反应性T细胞与自身反应性B细胞类似，它能够控制自身反应性T细胞的数量，而不会耗尽大部分正常的T细胞。BCR：B细胞受体。
一、CAR-T靶向B细胞疗法
2023年，CAR-T靶向B细胞疗法在系统性红斑狼疮(SLE)、抗合成酶抗体综合征、
目前，针对B细胞成熟抗原(BCMA,一种在血浆细胞上表达的分子)的CAR-T细胞已被用于治疗自身免疫性疾病。视神经脊髓炎患者接受BCMA靶向CAR-T细胞治疗后，可溶性BCMA水平完全被抑制，抗水通道蛋白4（AQP4）水平正常化，临床反应良好，但12例患者中有2例因感染需要延长住院时间。对于SLE患者，研究人员探索了通过使用同时表达CARs的T细胞或两种CAR-T细胞产物的T细胞来靶向CD19和BCMA。
二、靶向自身反应性B细胞
以B细胞为靶点的CAR-T细胞疗法可以通过消融B细胞区室来达到延长疾病缓解期的目的。然而，目前仍然不确定疾病会何时复发。如果疾病复发，则继续使用CAR-T细胞疗法可能会增加长期B细胞的再生障碍，从而引起感染的发生风险增加，所以此种治疗方案不建议在临床中使用。目前CAR-T细胞疗法的毒性也限制了其在临床前疾病患者中的应用。因此，针对自身免疫性疾病，正在探索保留正常免疫细胞的精准细胞疗法。
解决该现状的一种方法是使用嵌合自身抗体受体(CAAR)-T细胞。CAARs来源于CARs，但其胞外域中包含与疾病相关的自身抗原，而非抗体片段。CAARs与其同源的B细胞受体结合，诱导T细胞对靶B细胞杀伤。2023年该方法被扩展到使用抗肌肉特异性激酶(MuSK)抗体治疗重症肌无力。表达自身抗原胞外区的CAAR-T细胞能够选择性耗竭MuSK靶向B细胞，降低小鼠体内抗MuSK自身抗体水平。
在正交方法中，嵌合自身抗原T细胞受体(CATCR)-T细胞也被用于抗磷脂综合征和其他风湿性疾病的抗原特异性治疗。这种方法是将疾病相关的自身抗原通过CRISPR整合到嵌合的TCR-CD3复合物中，产生的CATCR-T细胞选择性地结合和杀伤自身反应性B细胞。表达β2糖蛋白Ⅰ(β2GPI)结构域的CATCR-T细胞可以特异性地清除β2GPI靶向的B细胞，而B细胞参与了抗磷脂综合征的血栓形成和流产。总体而言，精准细胞免疫治疗在清除自身反应性B细胞的同时不会损害正常的免疫功能。
三、靶向自身反应性T细胞
与靶向自身反应性B细胞相比，有效、安全地靶向自身反应性T细胞更具挑战性。虽然目前无法完全了解或掌握T细胞的多样性、抗原特异性和功能性，但是T细胞抗原受体（TCR）的编码区为靶向自身反应性T细胞提供了机会。在任意T细胞的克隆中，30个TCR β链可变（TRBV）基因家族中的1个（TRBV-1TRBV30）基因与多样性、链接区和恒定区基因随机结合，生成了功能性TCR β链。至关重要的是，这种结合在所有T细胞克隆中都是相同的。而这就是靶向自身反应性T细胞的最佳靶点！
这一概念在2021年首次应用于治疗T细胞癌，使用靶向TRBV家族的双特异性T细胞结合抗体，减少恶性T细胞的同时保留大多数正常T细胞。在自身免疫性疾病中，自身反应性T细胞也常在靶组织中克隆扩增。虽然和T细胞癌不同，这些T细胞较少来源于单个T细胞，但是疾病相关的人类白细胞抗原（HLA）风险等位基因，可能会对TRBV基因的转录产生影响。因此在某些自身免疫性疾病中，靶向自身反应性T细胞的TRBV可能是一种强烈的靶向治疗方案。
2023年的一项研究证明了靶向特定TRBV家族在风湿性疾病中的潜力。一例强直性脊柱炎（AS）患者的临床研究引起了广泛关注，该患者的发病与T细胞和HLA-B 27呈递抗原结合相关。研究人员使用抗TRBV9单克隆抗体去除含有TRBV9 的T细胞（对其他T细胞无影响）。在这项首次临床研究中，TRBV9单克隆抗体治疗3个月后，患者的临床症状得到缓解，包括脊柱活动度得到显著改善。虽然在治疗10个月后，症状复发，但在重启治疗后的4年内，患者仍然处于缓解状态。展望未来，将TRBV靶向治疗与基于T细胞的治疗相结合的双特异性T细胞结合抗体有可能在部分自身免疫性疾病患者中实现深度T细胞清除和功能性治愈。
总结
我们可以预见，肿瘤学现有的产品和策略将会加速应用于风湿性疾病，以及不同细胞治疗产品潜在的不同疗效和安全性。这些数据将为风湿性疾病细胞疗法演变提供重要信息，以确定针对个别疾病的最合适的目标。总的来说，一些疗法的靶向性更高，可以更好地保留正常的T细胞与B细胞，并且靶向性的提高还可以为不同的自身免疫性疾病提供个体化的治疗方案。
参考文献
1.Konig, MF. The rise of precision cellular therapies. NAT REV RHEUMATOL. 2024; doi: 10.1038/s41584-023-01073-6